Die Suche nach dem heiligen Gral

Während Tausenden von Jahren lag die menschliche Lebenserwartung bei 40 oder sogar noch weniger Jahren. Dieser Durchschnitt wurde durch die Säuglings-, Kinder- und Müttersterblichkeit stark nach unten gedrückt; Menschen beliebigen Alters starben an Infektionen, Beutezügen, Kriegen oder Hunger. Erst als wir diese Ursachen für Tod und Gebrechen im Laufe des späten 19. und 20. Jahrhunderts zunehmend zu eliminieren lernten, begannen immer mehr Menschen lange genug zu leben, um das zu erfahren, was einst eine Seltenheit war: die Krankheit und Gebrechen des degenerativen Alterungsprozesses.

Heute ist das Alter die häufigste Ursache für Krankheit und Tod. Die typischen Alterskrankheiten: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson. Wie wir einst die menschliche Gesundheit und das Wohlbefinden mit Hygiene, Impfung und Antibiotika revolutioniert haben, so ist heute eine neue technologische Revolution nötig, um das degenerative Altern zu überwinden.

Eingriffe in den Stoffwechsel

Schon Anfang des 20. Jahrhunderts zeigten Wissenschafter, dass wir über die Kalorienrestriktion (KR) in den biologischen Alterungsprozess eingreifen können: Laborratten erhielten wesentlich weniger Kalorien als für eine normale Stoffwechselfunktion notwendig, aber genug essenzielle Nährstoffe, um Unterernährung zu vermeiden. Die Auswirkungen waren dramatisch: Fast jeder Aspekt altersbedingter Krankheit wurde verlangsamt oder verzögert, und nachdem sie länger gelebt hatten als jede Maus oder Ratte jemals zuvor, hinterliessen sie Körper, die noch immer wie die von viel jüngeren Tieren aussahen.

Nach diesem ersten Durchbruch trat das Forschungsfeld für die nächsten fünfzig Jahre weitgehend auf der Stelle. Die erste wirklich neue Methode, das Altern bei einem Tier zu verlangsamen, kam Ende der 80er Jahre, als Tom Johnson und David Friedman entdeckten, dass eine Mutation in nur einem einzigen Gen die Lebensdauer des winzigen Wurms C. elegans erheblich verlängern kann. Innert der nächsten fünf Jahre hatte die Wissenschafterin Cynthia Kenyon eine weitere Mutation entdeckt, die Teil desselben Signalpfades in C. elegans ist und noch dramatischere Auswirkungen hatte. Später fand man heraus, dass wachstumsregulierende Mutationen in verwandten Pfaden das Altern ähnlich dramatisch verlangsamen und dass die Unterdrückung desselben Pfades wahrscheinlich teilweise für den Nutzen von KR verantwortlich war. Noch später wurden verwandte Mutationen bei einigen Menschen mit einer Familiengeschichte von (nach heutigen Massstäben) extremer Langlebigkeit gefunden. Damit wurde das Feld für eine ganze Reihe neuer Ansätze gegen die Alterung geöffnet, denn Gene und Proteine können mit Medikamenten gezielt angesprochen werden.

Der nächste grosse Durchbruch kam vor zehn Jahren, als Wissenschafter des National Institute on Aging endlich fanden, was die Forscher der Biologie des Alterns immer versprochen hatten: Das erste Medikament, das die Alterung bei einem Säugetier verlangsamen konnte – auch wenn das Säugetier wie üblich eine Maus war. Dies war Rapamycin, ein Medikament, das seit langem zur Unterdrückung des Immunsystems bei Transplantationspatienten eingesetzt wird, um eine Abstossung zu verhindern. Rapamycin zwingt die Zelle, die Proteinsynthese zu verringern und sich stattdessen darauf zu fokussieren, alte Zellbestandteile abzubauen, um ihre Komponenten wiederzuverwenden, wodurch die Ansammlung von dysfunktionalen Proteinen verhindert wird.

Viel Zeit und Arbeit flossen in diese Errungenschaften, und den beteiligten Wissenschaftern gebührt grosse Anerkennung. Und doch fragt sich, ob diese Entdeckungen über den Wert des Wissens um seiner selbst willen hinaus einst auch in funktionierende Therapien für den Menschen umgewandelt werden können – und falls ja, wie effektiv sie sein werden. Einer von uns (Aubrey) ist äusserst skeptisch, dass auch nur einer dieser Ansätze, das Altern bei kurzlebigen Organismen wie Mäusen zu verlangsamen, beim Menschen ebenso gut funktioniert. Andere Wissenschafter in der Biologie des Alterns – einschliesslich des anderen von uns (Michael) – sind immer noch geneigt zu denken, dass KR, Rapamycin und andere Interventionen beim Menschen durchaus in ähnlichem Masse funktionieren können. Michael praktiziert KR selber seit über 20 Jahren.

Sich nicht (direkt) mit Mutter Natur anlegen!

Die bisher diskutierten Massnahmen funktionieren, indem sie im Maschinenraum, der die wesentlichen Stoffwechselprozesse des Lebens steuert, hantieren, um die Entstehung schadhafter Proteine zu verlangsamen und/oder deren früheste Formen vermehrt zu zerbrechen, bevor der Schaden, den sie anrichten, irreversibel wird. Bei diesem Vorgehen gibt es allerdings ein Problem: Diese Stoffwechselprozesse – so gross auch ihr Potenzial sein mag, unsere Zellen und essenziellen Biomoleküle zu schädigen – sind genau die Prozesse, die uns überhaupt am Leben erhalten. Die Umleitung des Stoffwechselflusses aus seinen normalen Kanälen bedeutet zwangsläufig ein Eingriff in die normale, von der Evolution «ausgewählte» regulatorische Kontrolle. Genau deshalb haben auch die heutigen Medikamente Nebenwirkungen: Die metabolischen Effekte, die sie wirksam machen, sind die gleichen, die ihre Toxizität verursachen, seien es Muskelschmerzen und Diabetes bei Statinen oder das erhöhte Risiko von Harnwegs- und Genitalinfektionen (und selten: fleischfressenden Bakterien) bei der SGLT2-Hemmerklasse der Diabetesmedikamente.

Eines der überraschendsten Beispiele dafür sind Nahrungsmittel mit stark antioxidativer Wirkung. Einst als potenzielle Anti-Aging-Therapien für ihre Fähigkeit, schädliche freie Radikale abzufangen und zu entgiften, bezeichnet, wissen wir heute, dass sie nicht nur die Lebensdauer nicht verlängern, sondern auch die Fähigkeit des Körpers stören, durch physische Ertüchtigung an Kraft zu gewinnen und den Stoffwechsel zu verbessern – denn die Evolution hat diesen Körper «gelernt», den Ausbruch der während des Trainings freigesetzten Radikale als Signal zur Aktivierung adaptiver Signalpfade zu interpretieren.

KR und die anderen bisher angesprochenen Anti-Aging-Strategien haben ähnliche Nebenwirkungen. KR bewahrt die Immunfunktion bis ins hohe Alter, aber sie kann die Überlebenschancen eines Tieres bei einigen Infektionsarten im jungen und mittleren Alter verringern. Sie hemmt die Fruchtbarkeit, das Muskelwachstum und die Knochenmasse, auch wenn dadurch die strukturelle Integrität der Knochen und Muskeln bis ins späte Leben besser erhalten bleibt. KR-Mäuse sind auch anfälliger auf Kälte, und Mäuse mit lebensverlängernden Mutationen im Wachstumshormon-Signalpfad können im Schlaf erfrieren, wenn sie nicht extra warmgehalten werden. Und sowohl Tiere als auch menschliche Patienten, die Rapamycin einnehmen, sind einem erhöhten Risiko für Diabetes und Katarakt ausgesetzt. Diese Nebenwirkungen sind für Tiere, die ihr Leben lang in Käfigen eingesperrt, bei angenehmen Temperaturen gehalten und vor Infektionen und Unfällen geschützt sind, nicht allzu problematisch. Auf Menschen, frei in der Welt lebend, angewandt, wären sie sehr viel riskanter.

Ein weiterer – banaler, aber wichtiger – Nachteil dieser Therapien ist, dass sie lediglich die Geschwindigkeit verlangsamen, mit der sich zelluläre und molekulare Alterungsschäden im Laufe der Zeit in unserem Gewebe ansammeln: Sie stoppen sie nicht vollständig, und sie können nichts tun, um Schäden, die sich bei Therapiebeginn bereits in unserem Gewebe angesammelt haben, rückgängig zu machen. Daher werden solche Behandlungen immer weniger effektiv, je später im Leben sie beginnen.

Klar: Es ist besser, das Tempo der Alterung immerhin zu verlangsamen, statt seine Verwüstungen nach dem üblichen Zeitplan zu erleiden. Aber sogar wenn diese Anti-Aging-Massnahmen beim Menschen ebenso gut funktionieren wie bei den Versuchstieren, wird uns die Misere des Alterns immer noch ereilen – und wir werden uns mit den Nebenwirkungen dieser Massnahmen schon Jahrzehnte, bevor wir deren Vorteile spüren, herumschlagen müssen.

Den Schaden reparieren

Doch was wäre, wenn wir die Stoffwechselprozesse des Körpers so laufen lassen könnten, wie sie konzipiert wurden, und stattdessen den Schaden selbst angreifen könnten – direkt? Diesen radikalen Vorschlag formulierte Aubrey schon in den ersten Jahren dieses Jahrhunderts. Er stützte sich dabei auf bereits existierende Wirksamkeitsnachweise ab, bei denen in verschiedenen Bereichen der Biotechnologie weit verbreitete Technologien in Tiermodellen eingesetzt wurden, um bestimmte Arten von Alterungsschäden zu entfernen, zu reparieren, zu ersetzen oder unschädlich zu machen. Dank aktuellen technologischen Entwicklungen dürften bald mehr solcher Therapien angepackt werden. Und obwohl es viele spezifische Zelltypen und Biomoleküle gibt, die durch das Altern geschädigt werden, lässt sich diese Komplexität in eine überschaubare Anzahl von Gruppen einteilen, deren Bestandteile wichtige Merkmale gemeinsam haben, die es ermöglichen, sie alle mit sehr ähnlichen Ansätzen anzusprechen (siehe Tabelle).

Die Einordnung der diversen Alterungsschäden in diese wenigen Kategorien und die Feststellung, dass es Wege zur Behebung der Art von Schäden in jeder Kategorie gibt, machten klar, dass ein klassenweiser Ansatz zur Bekämpfung des Problems möglich sein könnte, um alle zellulären und molekularen Schäden des Alterns zu beseitigen. Wenn der Schaden in unseren Geweben behoben ist, würden die strukturelle Integrität und Funktion der Gewebe wieder in ihre jugendliche Norm zurückkehren; dann würden die Gewebe wieder jugendlich funktionieren – so wie ein umfassend restaurierter Oldtimer so aussehen und funktionieren kann, wie er es am Tag des Abrollens vom Band tat.

Dieser Ansatz bietet mehrere Vorteile gegenüber den besprochenen «Leg dich mit dem Stoffwechsel an»-Methoden. Erstens ist es deutlich unwahrscheinlicher, dass er zu grösseren Nebenwirkungen führt – und zwar aus zwei Gründen:

• Alterungsschäden erfüllen sozusagen per Definition keine wesentliche Funktion im Körper; ihr Vorhandensein im Gewebe ist der Treiber einer altersbedingten Dysfunktion, und der Körper funktioniert am besten in der Jugend, wenn die Belastung durch solche Schäden sehr gering ist. Daher wird erwartet, dass die Beseitigung oder Reparatur von Alterungsschäden direkt über die Verjüngungsbiotechnologie – bei gleichzeitiger Beibehaltung des Stoffwechsels im Rahmen seines normalen Regulierungssystems – unbedenklich ist.
• Diese Therapien müssen nur intermittierend, also für eine begrenzte Zeit während den Behandlungsrunden, angewendet werden. Alle allfälligen direkten Nebenwirkungen der Therapie wären also vorübergehend. Medikamente, die durch Modulation des Stoffwechsels wirken, können dagegen – da der Stoffwechsel ständig Alterungsschäden verursacht – nur dann wirksam sein, wenn sie rund um die Uhr über einen längeren Zeitraum angewendet werden.

Da Verjüngungsbiotechnologien tatsächlich bestehende Schäden aus dem Gewebe entfernen, kann, zweitens, die Belastung einer bestimmten Art von zellulärer oder molekularer Läsion unter das Niveau gesenkt werden, das zu Beginn einer Behandlungsrunde erreicht wurde. Schäden «dürfen» sich also über längere Zeiträume der therapeutischen Lücke ansammeln, ohne die Zukunftsperspektiven des Patienten für ein gesundes Leben zu beeinträchtigen. Das bedeutet letztlich auch: Die Schadenbehebungstherapien sind bei Menschen in den Vierzigern, Fünfzigern, Sechzigern oder sogar darüber hinaus viel effektiver, weil sie den Alterungsprozess nicht nur in Zukunft verlangsamen, sondern ihn auf zellulärer und molekularer Ebene umkehren und den behandelten Patienten nach Abschluss einer Behandlungsrunde auf molekularer Ebene jünger zurücklassen, als er zu Beginn war.

Wie man es mit den Zombies aufnimmt

Die Unterschiede zwischen den beiden Ansätzen lassen sich anhand der Frage veranschaulichen, wie sie eine bestimmte Form von Alterungsschäden, die sogenannten «seneszenten» Zellen (zu Deutsch etwa «Greiszellen»), ein prominentes Mitglied der Kategorie «aberrante Zellakkumulation» in der Tabelle, angehen. Dies sind Zellen, die so geschädigt wurden, dass sie Gefahr laufen, zu Krebs zu werden, oder die der Körper aus anderen Gründen von der Vermehrung abhalten muss. Wenn die Zelle solche Veränderungen wahrnimmt, aktiviert sie einen Mechanismus, der den Rest des Körpers schützt, indem sie ihre eigene Replikationsfähigkeit abschaltet. Aber der neue Stoffwechselzustand, den solche Zellen annehmen, kann für das umgebende Gewebe äusserst schädlich sein, unter anderem indem er eine bösartige Mischung aus Entzündungsfaktoren und abbauenden Enzymen in Zellumgebung freisetzt.

KR und Mutationen im Signalweg des Wachstumshormons verlangsamen die Akkumulationsrate solcher Zellen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Rapamycin das Gleiche tun könnte. Trotzdem sammeln sich diese Zellen im Laufe des Lebens weiter an, nur langsamer. Die Wissenschafter haben noch eine Reihe weiterer Methoden entdeckt, um dem Übergang beschädigter Zellen in die Seneszenz zuvorzukommen oder zu verhindern, dass bestehende Greiszellen schädliche Proteine verursachen. Das Problem ist, dass die Zellen, die diese Methoden hinterlassen, immer noch geschädigt und anfällig für Krebs sind, so dass alle kurzfristigen Gewinne, die durch die Reduktion der Schäden an ihren Nachbarn erzielt werden, durch das langfristige Risiko ausgeglichen werden, dass die Zellen dem Krebs anheimfallen.

Der biotechnologische Ansatz der Verjüngung ist ein ganz anderer. Statt die Greiszellen zu bitten, sich weniger schädlich gegenüber ihren Nachbarn zu verhalten, ist die Strategie hier, sie regelmässig zu zerstören. Durch die periodische Eliminierung von Greiszellen verhindern wir die Schäden, die ihre Existenz im Körper verursachen würde – ohne jedoch die Mechanismen zu stören, die dazu führen, dass Zellen überhaupt greise werden –, wodurch sichergestellt wird, dass krebsgefährdete Zellen ihr Wachstum noch stoppen.

Solche Therapien haben faszinierenderweise schon das Stadium der Wirksamkeitsstudien erreicht. «Senolytische» Medikamente, die alternde Zellen zum «zellulären Selbstmord» anregen, wurden umfassend an Mäusen getestet und sind inzwischen in mehreren frühen klinischen Studien am Menschen getestet worden. Die verjüngende Wirkung von Senolytika im Tierversuch ist erstaunlich und überwältigend, sie erneuert die jugendliche Zellfunktion auf vielfältige Weise und verzögert zahlreiche altersbedingte (Maus-)Krankheiten oder kehrt sie sogar um. Die Humanstudien zu senolytischen Medikamenten befinden sich noch im Anfangsstadium, mit nur begrenzten Messungen der Veränderungen der zirkulierenden Entzündungsfaktoren und (in einer Studie mit von Osteoarthritis betroffenen Patienten) einigen Hinweisen auf Schmerzlinderung und funktionelle Verbesserungen. Aber die bisherigen Ergebnisse sind ermutigend und deuten darauf hin, dass Senolytika beim Menschen so wirken werden wie bei Mäusen.

Weiter, schneller – zusammen!

Das Aufkommen senolytischer Medikamente ist ein starker Machbarkeitsnachweis für den «Damage repair»-Ansatz und findet parallel zu den laufenden Fortschritten in der Stammzelltherapie, bei Immuntherapien, die das Gehirn und andere Organe von missgebildeten Proteinen reinigen, und anderen Verjüngungsbiotechnologien statt. Dieser rasante Fortschritt hat als einer von mehreren Faktoren dazu geführt, dass immer mehr interventionelle Alterungswissenschafter unserer Ansicht über die Herausforderung des Alterns und dessen Überwindung nähergekommen sind. Und ironischerweise haben auch Fortschritte in Aspekten des früheren Paradigmas – wie neue Varianten von Rapamycin, die zur Stärkung des Immunsystems älterer Erwachsener eingesetzt werden, und Behandlungen, die helfen, das abnehmende Niveau des Zellbotenstoffs NAD+ im alternden Körper wiederherzustellen – dabei geholfen, dass immer mehr Wissenschafter auf therapeutische Anwendungen setzen und, dass sie bereitwilliger öffentlich über das Potenzial zur Verlängerung eines gesunden menschlichen Lebens und sogar dessen Verjüngung sprechen.

In den frühen Phasen einer exponentiellen Kurve sind wenig Fortschritte sichtbar, was den Eindruck erwecken kann, es werde nie wirklich Fortschritte geben oder ihre Früchte könnten erst in einer unvorstellbar fernen Zukunft geerntet werden. Wir haben heute den Punkt der spürbaren Wendung in dieser Kurve erreicht, an dem der Fortschritt plötzlich so schnell ist, dass er die Beobachter überrascht. Unsere Aufgabe ist es jetzt – als Gesellschaft und als Wissenschafter –, den Fortschritt weiter voranzutreiben, bis wir das Leiden und die Abhängigkeit der alternden Menschen beenden, ihr volles Potenzial freisetzen und den aufkommenden Sturm zerstreuen, mit dem die Demografie heute eine alternde Welt heimzusuchen droht.